El 3 de noviembre de 2025, Nature Genetics publicó en línea un artículo de investigación de acceso abierto titulado «Mutaciones puntuales funcionalmente dominantes de genes de ARN ribosómico mitocondrial en el cáncer» . El estudio se centra en las mutaciones puntuales en genes de ARN ribosómico mitocondrial (ARNr-mt) en cánceres humanos y revela su papel funcionalmente dominante en la iniciación y progresión tumoral.
Las mitocondrias generan ATP mediante fosforilación oxidativa (OXPHOS) y participan en la reprogramación metabólica, el estrés oxidativo, la regulación de la apoptosis y otros procesos clave. Durante mucho tiempo, la disfunción mitocondrial se ha considerado estrechamente vinculada al cáncer: las células tumorales suelen presentar el denominado «efecto Warburg» en el metabolismo mitocondrial (una dependencia de la glucólisis para obtener energía); sin embargo, algunos tumores siguen dependiendo de una función mitocondrial intacta para mantener su proliferación.
Los ribosomas mitocondriales son responsables de la síntesis de las subunidades codificadas por el genoma mitocondrial de los complejos de la fosforilación oxidativa (OXPHOS), y el ARNr mitocondrial (ARNrmt) es el componente central del ribosoma mitocondrial. Estudios previos han demostrado la presencia de mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmt) en diversos tipos de cáncer, pero los patrones de mutación, el impacto funcional y la relevancia clínica de los genes del ARNrmt no se han analizado sistemáticamente. Esta laguna constituye el punto de partida principal del presente estudio, desde la perspectiva del ribosoma mitocondrial.
Hallazgos clave: la “dominancia funcional” de las mutaciones en puntos críticos
Mediante el análisis a gran escala de conjuntos de datos del genoma del cáncer, los autores identificaron mutaciones puntuales de alta frecuencia en genes de ARNr mitocondrial en múltiples tipos de tumores, incluidos el cáncer colorrectal, de pulmón y de mama. A diferencia de las mutaciones aleatorias, estas mutaciones puntuales muestran una clara dominancia funcional , principalmente en los siguientes aspectos:
1. Selectividad y conservación de las mutaciones
Los puntos críticos están altamente conservados y se agrupan dentro de dominios funcionales del ARNr mitocondrial, como las regiones de contacto entre las subunidades ribosómicas pequeña y grande y los sitios de unión del ARNt. Esta fuerte conservación sugiere que estos cambios no son simples eventos aleatorios, sino mutaciones que pueden alterar la estructura y la función del ribosoma mitocondrial y, por lo tanto, conferir una ventaja de supervivencia a las células tumorales.
2. Regulación de la traducción y el metabolismo mitocondriales
Experimentos funcionales demuestran que las mutaciones puntuales en el ARNr mitocondrial provocan una eficiencia de traducción anormal del ribosoma mitocondrial. Algunas mutaciones aumentan la síntesis de subunidades del complejo de fosforilación oxidativa (OXPHOS) e inducen un estado metabólico mitocondrial en las células tumorales. Otras mutaciones interfieren con la fidelidad de la traducción, causando un plegamiento incorrecto de las proteínas mitocondriales y activando la respuesta a proteínas desplegadas mitocondriales (mt-UPR), lo que altera el metabolismo y la capacidad de adaptación al estrés de las células tumorales.
3. Coordinación con el microambiente tumoral y proliferación
Experimentos in vivo e in vitro indican que las mutaciones puntuales en el ARNr mitocondrial promueven la proliferación, la invasión y la resistencia a fármacos de las células tumorales. Mecánicamente, esto se relaciona con la interacción entre el metabolismo y la señalización: la reprogramación metabólica mitocondrial desencadenada por las mutaciones activa vías oncogénicas posteriores (como PI3K-AKT y MAPK), al tiempo que altera la competencia por nutrientes y los mecanismos de evasión inmunitaria dentro del microambiente tumoral.
Partiendo de la perspectiva relativamente específica del ribosoma mitocondrial, este trabajo abre una nueva dimensión para comprender el desarrollo del cáncer. Proporciona claves fundamentales sobre cómo la reprogramación metabólica tumoral se vincula con las redes reguladoras moleculares y, además, aporta nuevas ideas para una terapia oncológica más personalizada.
Artículo original: https://www.nature.com/articles/s41588-025-02374-0
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